Для ученых, изучающих генетику слуха и глухоты, обнаружение точного генетического механизма во внутреннем ухе, который реагирует на звуковые волны и преобразует их в электрические импульсы, язык мозга был чем-то вроде святого Грааля.
Теперь этот квест осуществился. Ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) в Ла-Хойя, Калифорния, определили важнейший компонент этого преобразования от уха к мозгу – белок под названием TMHS. Этот белок является компонентом так называемых каналов механотрансдукции в ухе, которые преобразуют сигналы механических звуковых волн в электрические импульсы, передаваемые в нервную систему.
"Ученые десятилетиями пытались идентифицировать белки, образующие каналы механотрансдукции," сказал Ульрих Мюллер, доктор философии, профессор кафедры клеточной биологии и директор Центра нейробиологии Дорриса в TSRI, который руководил новым исследованием, описанным в выпуске журнала Cell от 7 декабря 2012 г.
Ученые не только наконец нашли ключевой белок в этом процессе, но и предложили новый многообещающий подход к генной терапии. В лаборатории ученым удалось поместить функциональные TMHS в сенсорные клетки для восприятия звука новорожденных глухих мышей, восстанавливая их функции. "При некоторых формах глухоты у человека может быть способ вернуть эти гены и исправить клетки после рождения," сказал Мюллер.
TMHS, по-видимому, является прямым связующим звеном между пружинным механизмом во внутреннем ухе, который реагирует на звук, и механизмами, которые посылают электрические сигналы в мозг. Когда у мышей отсутствует белок, эти сигналы не отправляются в их мозг, и они не могут воспринимать звук.
Определенные генетические формы этого белка ранее были обнаружены у людей с распространенными наследственными формами глухоты, и это открытие, по-видимому, является первым объяснением того, как эти генетические вариации объясняют потерю слуха.
Множество разных структур
Физическая основа слуха и механотрансдукции включает рецепторные клетки глубоко в ухе, которые собирают вибрации и преобразуют их в электрические сигналы, которые проходят по нервным волокнам в области мозга, где они интерпретируются как звук.
Этот основной механизм развился очень давно, и структуры, почти идентичные внутреннему уху современного человека, были обнаружены в окаменелых останках динозавров, погибших 120 миллионов лет назад. Практически все современные млекопитающие имеют одинаковую форму внутреннего уха.
При слухе волны механической вибрации, распространяющиеся от источника звука, попадают во внешнее ухо, распространяются по слухому проходу в среднее ухо и ударяют по барабанной перепонке. Вибрирующая барабанная перепонка перемещает набор тонких костей, которые передают вибрации заполненной жидкостью спирали во внутреннем ухе, известной как улитка. Когда кости двигаются, они сжимают мембрану на одной стороне улитки и заставляют жидкость внутри двигаться.
Внутри улитки расположены специализированные "волосы" клетки, которые имеют симметричные массивы расширений, известных как стереоцилии, выступающие из их поверхности. Движение жидкости внутри улитки заставляет стереоцилии двигаться, и это движение заставляет белки, известные как ионные каналы, открываться. Открытие этих каналов – это сигнал, отслеживаемый сенсорными нейронами, окружающими волосковые клетки, и когда эти нейроны ощущают некоторый пороговый уровень стимуляции, они срабатывают, передавая электрические сигналы в слуховую кору головного мозга.
Поскольку слух включает в себя очень много различных структур, задействованы сотни и сотни лежащих в основе генов – и множество способов, которыми он может быть нарушен.
Волосковые клетки образуются во внутреннем слуховом проходе задолго до рождения, и людям приходится жить с ограниченным их количеством. Они никогда не распространяются на протяжении всей жизни, и многие, если не большинство форм глухоты, связаны с дефектами волосковых клеток, которые в конечном итоге приводят к их потере. Многие генетические формы глухоты возникают, когда волосковые клетки не способны преобразовывать звуковые волны в электрические сигналы.
За прошедшие годы Мюллер и другие ученые определили десятки генов, связанных с потерей слуха – одни из генетических исследований с участием глухих людей, а другие – из исследований на мышах, у которых внутреннее ухо очень похоже на человеческое.
Более четкое изображение
Однако чего не хватало, так это полной механистической картины. Ученым известно множество генов, ответственных за глухоту, но неизвестно, как они объясняют различные формы потери слуха. Однако с открытием актуальности TMHS картина проясняется.
Оказывается, TMHS играет роль в молекулярном комплексе, называемом концевым звеном, которое несколько лет назад было обнаружено, чтобы закрывать стереоцилии, выступающие из волосковых клеток. Эти концевые звенья соединяют верхушки соседних стереоцилий, связывая их вместе, и когда они отсутствуют, волосковые клетки раздвигаются.
Но ссылки на подсказки делают больше, чем просто поддерживают структуру этих пакетов. Они также содержат некоторые из механизмов, имеющих решающее значение для слуха, – белки, которые физически воспринимают силу звуковой волны и преобразуют ее в электрические импульсы, регулируя активность ионных каналов. Ранее лаборатория Мюллера определила молекулы, которые образуют концевые звенья, но ионные каналы и молекулы, которые соединяют концевое звено с ионными каналами, оставались неуловимыми. По словам Мюллера, в течение многих лет ученые с нетерпением искали точную идентификацию белков, ответственных за этот процесс.
В своем новом исследовании Мюллер и его коллеги показали, что TMHS является одним из стержней этого процесса, где это субъединица ионного канала, которая напрямую связывается с концевым звеном. Когда белок TMHS отсутствует, в противном случае совершенно нормальные волосковые клетки теряют способность посылать электрические сигналы.
Ученые продемонстрировали это с помощью лабораторной техники, которая имитирует слух с помощью клеток в пробирке. Вибрации, отклоняющиеся от клеток, имитируют звук, и клетки можно исследовать, чтобы увидеть, могут ли они преобразовывать колебания в электрические сигналы – как это было бы в организме, если бы клетки затем пытались посылать сигналы в мозг. Они показали, что без TMHS эта способность исчезает.
"Теперь мы можем начать понимать, как организмы преобразуют механические сигналы в электрические сигналы, которые являются языком мозга,"Сказал Мюллер.