Это было неожиданное открытие, начатое с анализа более 1000 генов. Вопрос: почему радикальные методы иммунотерапии рака работают лишь у небольшой части пациентов.
Анализ пролил свет на тот, который неоднократно появлялся у пациентов и моделей мышей, которые не реагировали на терапию иммунных контрольных точек: станниокальцин-1, гликопротеин, роль которого как в опухолях, так и в иммунологии в значительной степени неизвестна.
Следуя по следам этой удивительной беседы, команда специалистов по раку Rogel из Мичиганского университета обнаружила, как станниокальцин-1, или STC1, работает внутри клетки, блокируя клеточную "съешь меня" сигнал, который обычно запускает иммунную систему для производства Т-клеток для борьбы с опухолью. Результаты, опубликованные в Cancer Cell, представляют собой потенциальную мишень для улучшения иммунного ответа на рак.
"Мы считаем, что STC1 – это контрольная точка внутри ячейки. Это блокатор “съешь меня” – он блокирует макрофаги и дендритные клетки, чтобы поедать умирающие или мертвые раковые клетки. Мы думаем, что если мы сможем нацелить путь STC1, он выпустит заблокированный сигнал «съешь меня»," говорит старший автор исследования Weiping Zou, M.D., Ph.D., Чарльз Б. де Нанкреде, профессор патологии, иммунологии, биологии и хирургии в Мичиганском университете.
Зоу и его коллеги были привлечены к STC1 отчасти потому, что о его роли в развитии рака было известно очень мало. Это предоставило потенциально интересную возможность, но также и некоторые трудности, поскольку им пришлось с самого начала понять, вызывает ли STC1 слабый иммунный ответ или это просто случайный прохожий.
Они начали длительный процесс, впервые продемонстрировав, что STC1 связан с низкой активацией Т-клеток и худшей выживаемостью у пациентов с меланомой, получавших иммунотерапию. Они проверили базу данных Атласа генома рака и обнаружили, что высокие уровни STC1 связаны с худшей выживаемостью при 10 различных типах рака. Вывод также подтвердился на моделях мышей.
Оттуда исследователи использовали мышиные модели, чтобы показать, что STC1 в опухолях подавляет противоопухолевый Т-клеточный ответ, нарушая работу антигенпрезентирующих клеток, которые необходимы для запуска Т-лимфоцитов. Они показали, что опухоль STC1 останавливает процесс, в котором макрофаги, тип антигенпрезентирующей клетки, поедают умирающие опухолевые клетки, что является ключом процесса к презентации антигена Т-клеткам и их активации.
В частности, опухоль STC1 улавливает ключевой сигнал “съешь меня”, называемый кальретикулином, или CRT. Без достаточной поверхностной CRT макрофаги не будут эффективно поедать мертвые опухолевые клетки. Разблокируйте CRT, и он разблокирует этот процесс. Это говорит о том, что нацеливание на взаимодействие между STC1 и CRT может быть путем к повышению эффективности иммунотерапии.
Необычный механизм. Большинство методов лечения иммунных контрольных точек основаны на прямом взаимодействии поверхности с Т-клетками.
"Мы говорим еще до того, как что-нибудь случилось. До того, как Т-клетки были активированы, опухоли уже реализовали стратегии, поэтому их невозможно захватить. Возможно, поэтому некоторые пациенты устойчивы к иммунотерапии: их опухоли экспрессируют слишком много STC1. Когда вы блокируете сигнал “съешь меня”, антигенпредставляющие клетки не могут выполнять свою работу," Цзоу говорит.
Нацелить взаимодействие STC1 и CRT внутри клетки сложнее, чем если бы оно было на поверхности клетки. Это означает, что типичный подход с использованием антител не сработает. Вместо этого Цзоу и его коллеги изучают, могут ли они разработать небольшое соединение, которое могло бы проникать в клетку и мешать взаимодействию STC1-CRT.