Ученые из Университета Альберты определили рецептор в клетках, который может быть ключом к предотвращению необратимой потери слуха у детей, переживших рак, которые лечатся препаратом цисплатин. Исследователи полагают, что, подавляя рецептор, они могут устранить побочные токсические эффекты препарата, вызывающие потерю слуха.
Цисплатин – невероятно эффективный химиотерапевтический препарат для лечения солидных опухолей у детей, обеспечивающий 80-процентную общую выживаемость в течение пяти лет, по словам исследователя Университета Амит Бхавсара, доцента кафедры медицинской микробиологии & Иммунология. Проблема всегда заключалась в побочных эффектах. Почти у 100% пациентов, получающих более высокие дозы цисплатина, наблюдается некоторая необратимая потеря слуха. Возможность предотвратить этот побочный эффект значительно улучшит качество жизни детей, переживших рак, после того, как они выздоровеют от болезни.
Как объясняет Бхавсар, многие исследователи смотрят на повреждающие побочные эффекты цисплатина с точки зрения генетики, пытаясь определить основные факторы риска потери слуха или изучить, как он работает в качестве химиотерапевтического средства. Немало было известно о прогрессировании потери слуха как побочном эффекте, но это была первоначальная искра – побуждающий фактор, спровоцировавший все, – что оставалось загадкой.
Бхавсар и его команда мыслили нестандартно и в своем подходе вернулись к периодической таблице, получая некоторые подсказки из химического состава самого цисплатина и в конечном итоге определяя конкретный рецептор, который включался.
Рассматриваемый рецептор – это Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), который участвует в иммунном ответе организма. TLR4 работает, пересекая клеточную мембрану, высовывая часть себя за пределы клетки, чтобы брать образцы окружающей среды и искать различные сигналы, указывающие на повреждение или опасность того или иного рода.
"Это рецептор, который ваше тело обычно использует, чтобы определить, когда есть какая-то проблема, например, инфекция. Этот рецептор включится, и он начнет производить сигналы, которые сообщают клетке, что она находится в состоянии стресса. К сожалению, в случае цисплатина эти сигналы в конечном итоге приводят к гибели клеток, ответственных за слух."
Клетки, на которые воздействуют сигналы TLR4, расположены в улитке уха, где они играют решающую роль в слухе, преобразуя колебания в ухе в электрические импульсы. Цисплатин также накапливается в почках, но разница в том, что его можно вымыть и разбавить в этой области тела; в закрытой системе, такой как ухо, накапливается и повреждает клетки.
"Эти клетки не обновляются. У вас действительно есть только один выстрел, и если они уйдут, у вас проблемы. Потеря слуха необратима," сказал Бхавсар.
Единственный способ предотвратить повреждение – это прекратить подачу сигналов TLR4, которые приводят к накоплению цисплатина. Чтобы подтвердить эффективность ингибирования рецептора TLR4, Бхавсар и его команда изучили модели рыбок данио с помощью Теда Эллисона, доцента кафедры биологических наук и члена Института неврологии и психического здоровья Университета Австралии. Они исследовали невромасты, которые представляют собой сенсорные клетки рыбок данио, которые ведут себя аналогично волосковым клеткам человека, обычно повреждаемым цисплатином. Бхавсар смог доказать, что ингибирование TLR4 приводит к подавлению повреждения сенсорных клеток.
Бхавсар, член Научно-исследовательского института рака Северной Альберты (CRINA), Института вирусологии Ли Ка Шинга и Научно-исследовательского института здоровья женщин и детей (WCHRI), сотрудничает с членом CRINA Фредериком Уэстом и Эллисон, чтобы усовершенствовать ингибитор, который может нарушить этот процесс отбора проб, удалив функцию, которая вызывает токсический побочный эффект, при этом сохраняя функцию иммунного сенсора нетронутой, чтобы пациенты не становились ослабленными иммунитетом.
"Это действительно открывает двери для потенциальных терапевтов," сказал Бхавсар.
Изучение, "Toll-подобный рецептор 4 активируется платиной и способствует ототоксичности, вызванной цисплатином," опубликовано в EMBO Reports. Работа получила поддержку в виде операционных грантов Канадских институтов исследований в области здравоохранения и Фонда детской больницы Столлери через WCHRI, а также финансирование от Института вирусологии Ли Ка Шинга.