Прошло почти 10 лет с тех пор, как ученые Медицинского центра Beth Israel Deaconess (BIDMC) Кун Пинг Лу, доктор медицинских наук, и Сяо Чжэнь Чжоу, доктор медицинских наук, обнаружили PinX1, первый мощный эндогенный белок, ингибирующий теломеразу у млекопитающих.
Теперь научная группа обнаружила жизненно важную новую функцию этого ингибитора теломеразы.
В сегодняшнем онлайн-выпуске Журнала клинических исследований (JCI) исследователи сообщают, что низкие уровни PinX1 способствуют развитию рака, предоставляя первые генетические доказательства, связывающие активацию теломеразы с хромосомной нестабильностью и возникновением рака, и предлагая новый путь лечения. для рака.
"Хотя теломераза активируется в 85–90 процентах случаев рака человека, мало что известно о значении активации теломеразы в нестабильности хромосом и возникновении рака," объясняет Лу, старший автор статьи и профессор медицины Гарвардской медицинской школы. "Мы впервые обнаружили новую роль аномальной активации теломеразы в инициации рака. Это говорит о том, что ингибирование теломеразы с помощью PinX1 или других малых молекул может быть использовано для лечения некоторых видов рака с помощью активированной теломеразы."
Особо следует отметить, что открытие группы о том, что большинство мутантных по PinX1 опухолей мышей имеют общие ткани происхождения с типами рака человека, связанными с генетическими изменениями в хромосоме 8p23, предполагает возможную роль дерегуляции комплекса PinX1-теломераза для лечения нескольких распространенных карцином, включая рак груди, легких, печени и желудочно-кишечного тракта.
Теломеры закрывают концы линейных хромосом и необходимы для поддержания стабильности хромосом. В большинстве клеток человека теломеры немного укорачиваются каждый раз, когда клетка делится, и этот процесс со временем приводит к гибели клетки. Однако раковые клетки обладают уникальной способностью включать теломеразу, фермент, который удлиняет теломеры, предотвращая их сокращение и позволяя раковым клеткам делиться. и выжить – бесконечно.
Общеизвестно, что активация теломеразы имеет решающее значение для роста большинства раковых клеток. Но, как объясняет Лу, до сих пор не было генетических доказательств, которые действительно связывают активацию теломеразы с хромосомной нестабильностью, определяющей характеристикой большинства злокачественных опухолей человека.
"В нормальной клетке 46 хромосом," Лу объясняет. "Следствием хромосомной нестабильности является дисбаланс в этом количестве, что позволяет клетке уклоняться от своего нормального регуляторного механизма и становиться раковой клеткой. Ген, кодирующий ингибитор теломеразы PinX1, расположен на хромосоме 8p23 человека, одном из наиболее часто встречающихся генетических изменений при распространенных злокачественных новообразованиях человека. Поэтому мы хотели узнать, может ли PinX1 приложить руку к этому."
Чтобы ответить на этот вопрос, ученые сначала изучили экспрессию PinX1 в ткани и клетках рака груди человека.
"Мы обнаружили, что экспрессия PinX1 в этих клетках была намного ниже, чем обычно," объясняет Чжоу, доцент медицины в HMS и первый автор статьи. "Только 10 процентов ткани экспрессировали уровни PinX1, даже близкие к норме, а остальные 90 процентов экспрессировали намного ниже, чем PinX1."
Чтобы определить последствия этого значительного сокращения PinX1, исследователи затем создали модели клеток и мышей, в которых ген PinX1 был частично или полностью удален. Они заметили, что, хотя мыши или клетки, полностью лишенные PinX1, не могли выжить, удаление только одной копии гена PinX1 фактически снизило экспрессию PinX1 и активировало активность теломеразы как у мышей, так и в клетках.
"Неожиданно мы обнаружили, что снижение PinX1 в клетках не только вызывает активацию теломеразы, но также запускает хромосомную нестабильность, фенотип, который полностью предотвращается путем ингибирования теломеразы," объясняет Чжоу. "Что еще более важно, у большинства мышей с мутантом PinX1 спонтанно развились карциномы." Эти мышиные опухоли, добавляет она, проявляли особенности, обычно наблюдаемые при поздних карциномах человека, включая отдаленные метастазы и общие ткани происхождения с типами рака человека, связанными с изменениями 8p23.
"Эта статья подтверждает роль PinX1 как мощного ингибитора теломеразы и демонстрирует, что низкие уровни PinX1 могут способствовать развитию рака, активируя теломеразу и вызывая хромосомную нестабильность," говорит Льюис Кэнтли, доктор философии, директор онкологического центра BIDMC. "Эти данные позволяют предположить, что PinX1 может быть сильным терапевтическим кандидатом на роль одного из самых востребованных супрессоров опухолей на хромосоме 8p23."
Лаборатории Лу и Чжоу в настоящее время тестируют эффективность использования PinX1 и других ингибиторов теломеразы для лечения рака, сверхэкспрессирующего теломеразу. "В дальнейшем мы также заинтересованы в определении генетических изменений, лежащих в основе снижения PinX1 при раке," говорит Лу. "Это может привести к появлению новых диагностических инструментов для более точного выявления людей, предрасположенных к определенным видам рака, и, следовательно, может быть подходящим для лечения ингибиторами теломеразы."