Исследование, опубликованное в Интернете впервые в The Lancet, предоставляет новые доказательства того, что значительная часть людей с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии (СГ) наследует комбинацию незначительных изменений в нескольких генах (полигенных), а не мутацию с большим эффектом в одном ген (моногенный). Эти результаты имеют значение для большинства национальных руководств по скринингу семей на СГ, которые рекомендуют проводить тестирование родственников всех лиц с клиническим диагнозом СГ, включая таковых Национального института здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE).
"Каскадное [семейное] тестирование примерно 40% пациентов с клиническим диагнозом СГ и идентифицируемой причинной мутацией устранит расходы на персонал и скрининг, связанные со скринингом родственников оставшихся 60% пациентов без идентифицируемой мутации. Это, скорее всего, будет более рентабельным, но для доказательства этого потребуется более подробный анализ", говорит профессор British Heart Foundation Стив Хамфрис из Университетского колледжа Лондона, который руководил исследованием.
СГ – одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний, которым страдают более 12 миллионов человек во всем мире (1 из 500 населения в целом). Это вызывает очень высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) или "плохой холестерин" в крови и при отсутствии лечения приводит к увеличению риска ранней ишемической болезни сердца (ИБС) в 5-8 раз. Необходимо улучшить идентификацию пациентов с СГ, поскольку по крайней мере 75% случаев остаются невыявленными, нелеченными или неправильно пролеченными, несмотря на убедительные доказательства того, что раннее выявление и лечение статинами может значительно увеличить продолжительность жизни.
NICE рекомендовал каскадный скрининг на основе ДНК для выявления других членов семьи с СГ, которым было бы полезно лечение, исходя из предположения о моногенном наследовании расстройства, при котором у родственников первой степени родства будет 50:50 шанс иметь заболевание. состояние. Однако 60% людей с клиническим подозрением на СГ не имеют идентифицируемых мутаций ни в одном из трех генов (LDLR, APOB или PCSK9), которые, как известно, вызывают СГ.
"Настоящее исследование было разработано для изучения того, могли ли люди, унаследовавшие множество незначительных различий в последовательностях повышения уровня холестерина ЛПНП в широком диапазоне генов, получить клинический диагноз СГ, который повлиял бы на эффективность любой программы каскадного скрининга с момента шансы найти родственников с сильно повышенным уровнем ХС-ЛПНП в таких случаях будут меньше ожидаемых 50%", объясняет Хамфрис.
Недавние генетические исследования выявили множество распространенных генетических вариантов, связанных с небольшим увеличением уровня ХС-ЛПНП. Генотипирование 12 из этих однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) было выполнено на образцах крови 321 пациента из Великобритании с отрицательной мутацией с FH, а также 319 пациентов из Великобритании с FH с известной мутацией и 3020 здоровых людей (контроль) из UK Whitehall. II исследование.
Каждому участнику была присвоена взвешенная оценка гена, повышающего уровень холестерина ЛПНП, на основе количества унаследованных копий генов, связанных с риском. Результаты были подтверждены повторным анализом на выборке из более чем 700 пациентов с СГ из Бельгии.
Полученные данные показали, что клинически подозреваемая, но отрицательная по мутации СГ была связана с наследованием большего, чем среднее число различий в последовательностях, повышающих уровень холестерина ЛПНП с небольшим эффектом.
По словам Хамфриса, "Мы предлагаем, чтобы клинический диагноз СГ был ограничен теми, у кого мутация может быть идентифицирована, тогда как тем, у кого не обнаружена мутация, должен быть поставлен клинический диагноз полигенной гиперхолестеринемии. Обе группы пациентов будут нуждаться в терапии статинами, но рентабельность каскадного тестирования СГ будет различаться в зависимости от того, есть ли полигенная или единственная причина мутации."
Эван Штайн из Исследовательского центра метаболизма и атеросклероза в Цинциннати, США, и Фредерик Раал из Университета Витватерсранда, Йоханнесбург, Южная Африка, пишут в связанном комментарии, "Всех людей, независимо от возраста, с повышенными концентрациями ХС-ЛПНП, у которых не может быть выявлена вторичная причина, особенно если у них есть семейный анамнез преждевременной ИБС, следует рассматривать как предполагаемую СГ в соответствии с клиническими критериями. Усложнение анализа SNP на второстепенные гены и устранение каскада ХС-ЛПНП и клиническое тестирование родственников пациентов с полигенной СГ не представляется оправданным и даже может быть отвлеченным."