«Это исследование показывает запутанные работы биологического пути, крайне важного для развития болезни Хантингтона, и очень относится к разработке лекарственного средства», заявила лидер исследования Беверли Л. Дэвидсон, доктор философии, директор Центра Клеточной и Молекулярной Терапии в Детской больнице Филадельфии (CHOP). «Наши результаты у животных открывают дверь в многообещающую потенциальную терапию, на основе тщательного управления dysregulated путем, чтобы лечить это разрушительное человеческое заболевание».Она добавила, что восстановление надлежащего баланса к этим тонким биологическим процессам может предложить еще более широкие преимущества в лечении других неврологических заболеваний, таких как амиотрофический боковой склероз (ALS), хрупкий X задержек умственного развития и аутизм.Команда исследования издала свои результаты онлайн 31 декабря в журнале Neuron.Болезнь Хантингтона – неизлечимая, унаследованная болезнь, влекущая за собой прогрессивную потерю клеток головного мозга и двигательной функции, обычно начинающейся в середине жизни.
Дефектный ген создает повторенные копии белка, названного huntingtin или HTT. Белок HTT мутанта (mHTT) особенно повреждает отдел головного мозга, названный striatum, где это вмешивается в нормальный рост клеток и другие фундаментальные биологические события. Получающаяся болезнь включает ненамеренные движения и серьезные познавательные и нервные расстройства. Приблизительно у 30 000 американцев есть Болезнь Хантингтона (HD).
Нейробиологи уже знали, что сигнальный белок, названный mTORC1, который регулирует рост клеток и метаболизм, играет главную роль в HD. Многие исследователи предложили, чтобы запрещение или отключение mTORC1 пути, который взаимодействует с вредными mHTT белками, могли помочь рассматривать HD.Текущее исследование противоречит тем предположениям. «Мы показываем, что mTORC1 пути уже ослабляют при болезни Хантингтона, и что улучшение, как функции пути на самом деле имеют защитный эффект», сказал Дэвидсон. «Однако восстановление того пути должно быть сделано очень тщательно, чтобы избежать дальнейшего вреда. Это – ‘эффект Златовласки’.
Вы должны восстановить mTORC1 уровень; или слишком много или слишком мало вредно».У мышей, разведенных к особенностям модели болезни Хантингтона, команда исследования ввела полученные биотехнологическими методами вирусы как инструмент генотерапии, чтобы нести ДНК, которая направила производство регулирующих белков под названием Rheb и Rhes. Оба белка действуют вдоль mTORC1 пути.
У рассматриваемых мышей были улучшения мозгового объема и их движений. Мыши улучшили метаболические функции также, такие как уровни холестерина, передача сигналов допамина и митохондриальная деятельность (индикатор клеточной выработки энергии).
Также были увеличения аутофагии, процесса организма очистки, который убирает и перерабатывает mHTT и другие белки.«Было особенно захватывающе видеть пластичность в нейронах, которым ослабляет mHTT», сказал Дэвидсон, отметив, что у мышей HD, мозговые области, которые начали истощать восстановленный объем и разрешили лучшую двигательную функцию после исследователей, вернули mTORC1 деятельность более нормальным уровням. «Это показывает, что клетки головного мозга способны к ответу даже после начала болезни, и намекает на потенциал для изменения болезни Хантингтона».Команда исследования выполнила большую часть этого исследования в лаборатории Дэвидсона в Университете Айовы, прежде чем она и многие ее коллеги, перемещенные, чтобы РАСКОЛОТЬ в 2014. Джон Х. Ли, первый автор газеты, остается в Университете Айовы, где он заканчивает свой M.D./Ph.
Обучение D.Много работы остается переводить эти научные результаты на клиническое лечение.
Исследователи должны опознать кандидатов препарата, которые соответственно активируют mTORC1 путь. Хотя векторы генотерапии, поставленные мозгу, использовались для этого исследования, Дэвидсон предполагает развитие маленькой молекулы, которая может соответственно смодулировать этот путь.
Такое лечение могло бы быть объединено с подходом генотерапии, также преследуемым ее командой и другими группами, поставленными непосредственно мозгу, чтобы сократить mHTT выражение.Более широко она добавила, восстанавливать mTORC1 деятельность к нормальным уровням может принести пользу пациентам с другими неврологическими болезнями.
Хрупкий X задержек умственного развития и аутизм и показывают сверхактивную mTORC1 деятельность, в то время как mTORC1 уменьшен в АЛЬСЕ и HD. «Этот путь сбалансирован на биологических качелях», она завершила, «и наша работа подчеркивает, что важно управлять своей деятельностью, чтобы найти соответствующий баланс для каждой болезни».