Исследователи из Детского онкологического института (Instituto do Câncer Infantil, ICI), Федерального университета Риу-Гранди-ду-Сул (UFRGS), Лаборатории рака и нейробиологии и Службы детской онкологии при университетской больнице (Hospital de Clínicas de Porto Alegre, HCPA) получили доказательства того, что белки, которые, как известно, регулируют развитие и пластичность нейронов, могут быть полезными биомаркерами и терапевтическими мишенями при онкологических заболеваниях у детей. Эти белки, называемые нейротрофинами, являются хорошо известными сигнальными молекулами для нормального развития и функционирования мозга. Семейство белков нейротрофинов, которое включает нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NGF), активирует семейство Trk рецепторов белков клеточной поверхности. Растет интерес к изучению того, как сверхэкспрессия нейротрофинов и рецепторов Trk в опухолях может стимулировать рост рака и способствовать устойчивости к химиотерапии.
Саркома Юинга – это очень агрессивный детский рак, который возникает в кости или близлежащих мягких тканях и характеризуется небольшими круглыми синими клетками. По-видимому, он возникает из нервного гребня или мезенхимальных клеток. Биологические изменения, лежащие в основе саркомы Юинга, обычно включают слияние генов с участием генов EWS и FLI-1. Достижения в области мультимодальной терапии, в которой цитотоксическая химиотерапия сочетается с хирургическим вмешательством или лучевой терапией, улучшили клинические результаты. Однако показатели выживаемости остаются неудовлетворительными: 5-летняя выживаемость в настоящее время составляет примерно 70% в целом, но только 56% среди подростков старшего возраста и всего 15-30%, если явные метастазы уже произошли до начала лечения.
В исследовании, опубликованном в журнале Oncotarget, Тиаго Хайнен и его коллеги показали, что Trks экспрессируются в опухолях Юинга от пациентов. Когда исследователи использовали селективные ингибиторы для блокирования TrkA и TrkB (рецепторов для NGF и BDNF соответственно) в культивируемой саркоме Юинга, рост и выживаемость опухолевых клеток подавлялись, причем при одновременном подавлении обоих рецепторов наблюдалось более сильное подавление. Кроме того, ингибирование Trk также сделало опухолевые клетки более восприимчивыми к химиотерапевтическим препаратам, которые в настоящее время используются для лечения пациентов с саркомой Юинга, даже когда клетки были кондиционированы, чтобы стать устойчивыми к химиотерапии. Примечательно, что уровни бета-III тубулина, белка, участвующего в агрессивности опухоли, были снижены в клетках, обработанных ингибиторами Trk.
В предыдущем исследовании той же группы, опубликованном в Journal of Molecular Neuroscience, Аманда Томаз и его коллеги обнаружили, что ингибирование TrkB снижает жизнеспособность и выживаемость клеток медуллобластомы. В настоящее время у трети пациентов с медуллобластомой, наиболее распространенной формой рака головного мозга у детей, низкий шанс на излечение. Выжившие часто страдают длительными неврологическими нарушениями из-за побочных эффектов химиотерапии, лучевой терапии и хирургии.
"Эти исследования предоставляют первое доказательство того, что ингибирование передачи сигналов нейротрофина может оказывать противоопухолевое действие на саркому Юинга и медуллобластому. Результаты могут привести к повышению эффективности лечения", говорит профессор УФРГС и старший автор исследований д-р. Рафаэль Рослер.
Помимо того, что нейротрофины являются мишенями для лекарств, они также могут служить биомаркерами онкологических заболеваний у детей. В исследовании с участием 71 ребенка (включая подростков) с острым миелоидным лейкозом или острым лимфоидным лейкозом и 44 здоровых людей из контрольной группы Юлия Портич, Мирела Гил и ее коллеги обнаружили, что уровни BDNF в плазме или костном мозге пациентов с лейкемией были значительно снижены во время активных стадий. заболевания (диагноз и рецидив) и нормализовалось в период ремиссии. Важно отметить, что уровни BDNF на момент постановки диагноза были значительно ниже у пациентов, которые в конечном итоге умерли, чем у тех, кто выжил. "Наши результаты показывают, что измерение уровня BDNF в крови при постановке диагноза может предоставить информацию об активности заболевания и риске смерти, которая будет полезна для принятия терапевтических решений", говорит доктор. Кэролайн Брунетто де Фариас, руководитель отдела клеточных и молекулярных исследований ICI и старший автор исследования биомаркеров, которое было представлено на Европейском онкологическом конгрессе в Вене, Австрия, в сентябре 2015 г. Президент ICI д-р. Альгемир Брунетто говорит, "Поощряя этот тип исследований, мы стремимся во все большей степени поддерживать фундаментальную науку с учетом клинических потребностей в области детской онкологии в Южной Америке."