Многие острые и хронические заболевания печени, включая алкогольный гепатит, возникают в результате апоптотической (запрограммированной) гибели клеток, опосредованной ферментом каспазой. Ингибиторы каспаз обладают терапевтическим потенциалом для лечения и предотвращения поражения печени, опосредованного апоптозом, и некоторые из них в настоящее время проходят клинические испытания. Однако новое исследование, опубликованное в Американском журнале патологии, вызывает серьезные опасения по поводу безопасности клинического использования ингибиторов каспаз, демонстрируя возникновение некротических, некаспазозависимых повреждений клеток печени с отсроченным началом.
"Наши данные предполагают, что при лечении апоптотической гибели клеток только с помощью ингибиторов каспаз следует проявлять осторожность, поскольку, несмотря на их эффективность в предотвращении апоптоза, эти ингибиторы могут вызывать некротическую гибель клеток," отметил Вэнь-Син Дин, доктор философии, доцент кафедры фармакологии, токсикологии и терапии Медицинского центра Канзасского университета (Канзас-Сити). "Отсутствие защиты от поражения печени, вызванного эндотоксинами, вызывает опасения по поводу клинического использования ингибиторов каспаз."
Здоровье и повреждение печени зависят от сложного взаимодействия физиологических процессов, влияющих на выживаемость и гибель клеток. "Клетка печени может умирать по-разному, но каспазозависимый апоптоз и каспазонезависимый некроз являются преобладающими путями гибели клеток, которые способствуют повреждению печени," объяснил доктор. Дин.
Исследователи изучали гибель клеток, вызванную эндотоксином и фактором некроза опухоли (TNF) -α, в культивируемых гепатоцитах и в печени мышей, аналогично некоторым острым гепатитам и печеночной недостаточности у человека. Апоптотическая гибель клеток связана со многими заболеваниями печени человека, такими как алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В этом исследовании исследователи обнаружили, что блокирование апоптоза может вызвать альтернативную некротическую гибель клеток.
Апоптотическая гибель клеток была вызвана TNF-α / актиномицином D (ActD) через 24 часа в первичных культивируемых гепатоцитах мыши. Добавление ингибитора каспаз ZVAD блокировало раннюю апоптотическую гибель клеток, но выявляло наличие некротической гибели клеток через 48 часов. Исследователи также обнаружили, что некроз, вызванный TNF-ZVAD, не был вызван аутофагией. Что еще более важно, исследователи также подтвердили эти данные на культуре клеток на мышиной модели повреждения печени, вызванной эндотоксинами. Хотя блокирование каспазы защищало печень от эндотоксин-индуцированного повреждения в ранний момент времени (шесть часов), эта защита была потеряна через 24 часа из-за переключения апоптоза клеток печени на некроз.
По словам доктора. Дин, "Мы до сих пор не знаем механизма, лежащего в основе некроза печени, вызванного ингибиторами каспаз. Тем не менее, наши результаты вызвали опасения по поводу безопасности текущих клинических испытаний с использованием ингибиторов каспаз."
Это исследование дает важную информацию о взаимосвязи различных типов клеточной смерти: апоптоза, некроза и аутофагии. Апоптоз относится к гибели апоптотических клеток, которые все еще поддерживают относительную целостность клеточной мембраны без воспаления в физиологических и патологических условиях. Апоптоз часто возникает во время роста или развития организма. Некроз относится к гибели некротических клеток, характеризующейся разрывом плазматических мембран и высвобождением внутриклеточного содержимого, что связано с воспалением. Некроз часто возникает в тяжелых условиях, тяжелом повреждении тканей или нарушении кровоснабжения органов. Аутофагия – это консервативный путь лизосомной деградации, который регулирует гомеостаз белков и органелл в гепатоцитах и играет важную роль в нормальной физиологии печени и заболеваниях печени. Однако при определенных условиях чрезмерно активированная аутофагия также может вызывать гибель клеток.