Чтобы оставаться здоровыми, клетки организма должны правильно управлять своими центрами переработки отходов. Проблемы с этими отделами, известными как лизосомы, приводят к ряду изнурительных, а иногда и смертельных состояний.
Сообщая в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи выявил необычную причину лизосомного расстройства накопления, называемого муколипидозом III, по крайней мере, у части пациентов. Это редкое заболевание вызывает аномалии скелета и сердца и может привести к сокращению продолжительности жизни. Но в отличие от большинства генетических заболеваний, которые связаны с дисфункциональными или отсутствующими белками, виноват нормальный белок, который попадает в неправильное место.
"Существует много интересного и изучения того, как клетки распределяют белки в нужные части клетки," сказал старший автор Стюарт А. Корнфельд, доктор медицины, доктор философии, Дэвид С. и профессор медицины Бетти Фаррелл. "Наше исследование выявило один из немногих примеров генетического заболевания, вызванного неправильным размещением белка. Белок функционирует нормально. Он просто не остается в нужном месте."
В данном случае подходящее место – это аппарат Гольджи, центр упаковки белка клетки. Рассматриваемый белок – фосфотрансфераза – обычно находится в Гольджи, где его работа заключается в прикреплении адресных меток к белкам, связанным с лизосомами. Существует 60 таких лизосомальных белков, и все они должны быть должным образом промаркированы, чтобы попасть в лизосомы, где они перерабатывают отходы.
Корнфельд и его коллеги, в том числе первый автор Элин ван Меель, доктор философии, научный сотрудник постдокторского исследования, показали, что белок фосфотрансферазы, ответственный за добавление адресной метки, начинается в Гольджи, как и должно быть, но, похоже, не имеет сигнала, чтобы удерживать его там.
"В нормальных условиях фосфотрансфераза движется вверх через Гольджи, но затем снова захватывается и отправляется обратно," Корнфельд сказал. "Наше исследование показывает, что мутантная фосфотрансфераза движется вверх, но не захватывается повторно. По иронии судьбы, фосфотрансфераза, которая ускользает от Гольджи, попадает в лизосомы, где разрушается."
Поскольку фосфотрансфераза постепенно уходит от Гольджи, низкий уровень лизосомальных ферментов в конечном итоге устраняется должным образом, но, возможно, на уровне 20 процентов от нормального количества.
"При многих лизосомных нарушениях накопления, таких как болезнь Тея-Сакса или болезнь Гоше, только один из 60 ферментов отсутствует в лизосоме," Корнфельд сказал. "Но неправильная локализация фосфотранферазы вызывает неправильное направление всех 60 лизосомальных ферментов."
В то время как заблудшая фосфотрансфераза в конечном итоге расщепляется в лизосоме, полученные неправильно направленные лизосомные белки попадают в кровоток. В результате у детей с этим заболеванием уровень лизосомальных белков в крови в 10-20 раз выше, чем обычно. Но поскольку некоторые из них попадают в лизосомы на низком уровне, у людей с муколипидозом III не самая тяжелая форма заболевания.
"Пациенты типа III доживают до зрелого возраста, но у них очень тяжелые заболевания," сказал Корнфельд. "У них проблемы с суставами и сердцем, им трудно ходить. В наиболее тяжелой форме II типа активность фосфотрансферазы нулевая. Ни один из 60 ферментов не помечен должным образом, поэтому лизосомы этих пациентов пусты. Дети с типом II обычно умирают к 10 годам."
Причастность своенравной фосфотрансферазы к этому лизосомному расстройству накопления, Корнфельд и его коллеги исследуют, что идет не так, что позволяет ему избежать Гольджи.
"Мы думаем, что в клетке должен быть какой-то белок, который распознает фосфотрансферазу, когда она достигает конца Гольджи, связывает ее и забирает обратно," сказал Корнфельд. "Теперь мы пытаемся понять, как это работает."